骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一组以成熟髓系细胞过度增生为特征的克隆性造血干细胞疾病，主要受JAK2、CALR等基因突变驱动，导致JAK/STAT通路的异常激活。现有疗法如羟基脲和芦可替尼在症状缓解方面有所成效，但无法清除恶性克隆，同时伴随耐药性和全身毒性的挑战。此外，复杂的骨髓微环境和药物靶向递送的障碍使得治疗更加困难。

近期在《Journal of Nanobiotechnology》上发表的研究题为“USP5抑制通过靶向骨髓的工程化外泌体进行骨髓增殖性肿瘤治疗”，揭示了去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中的高表达，提示其通过抑制Caspase3介导的凋亡，促进细胞的异常增殖，成为MPNs进展的关键调控因子。为实现USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，研究团队构建了同时表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），旨在提升MPNs的治疗效果并降低脱靶效应。

研究发现，在MPN小鼠模型中，对MSC增殖调控的去泛素化酶筛选显示，Mut-MSCs中USP5和USP8的mRNA表达显著上调，而其它去泛素化酶的表达则下降。进一步的实验验证表明，USP5在Mut-MSCs中的高表达与Caspase3表达的抑制相关。研究表明，USP5的敲低可导致Mut-MSCs的异常增殖显著抑制，确认其作为潜在治疗靶点的价值。

与急性髓系白血病（AML）患者的疾病进展相关性分析显示，USP5在AML患者中高表达，且其表达水平与患者预后不良显著相关。这提示USP5在髓系恶性肿瘤中的广泛调控作用，可能成为新的治疗靶点。

在USP5@Exosome-CP的制备方面，研究采用了基因工程手段，使MSCs表达Lamp2b-CXCR4融合蛋白，并通过P-选择素靶向肽进行修饰。这种工程化外泌体展示了高效的药物装载能力，并保持了外泌体固有的特性。靶向性实验表明，双靶向修饰的Exosome-CP具有较强的划分能力，能够有效穿透炎症BMEC屏障，特异性靶向Mut-MSCs，提供了骨髓靶向递送的新可能。

在MPN模型小鼠中，USP5@Exosome-CP展现了显著的生物分布优势，其在骨髓的积累量明显高于未修饰的外泌体，且参与的细胞定位证实了与Mut-MSCs的特异结合，从而实现精准的药物递送。治疗实验显示，USP5@Exosome-CP组小鼠肿瘤负荷显著降低，Mut-MSCs数量减少，同时延长了存活期且不产生明显的全身毒性，为MPNs的治疗提供了良好的效果。

综上所述，本研究证实了USP5在MPNs中作为调控Mut-MSCs异常增殖的重要靶点，并开发了双靶向的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），有效靶向骨髓并实现USP5-IN-1的精准递送。这一策略不仅验证了USP5作为MPNs的潜在治疗靶点的价值，也为骨髓微环境的靶向治疗提供了新的范式。为了治疗骨髓相关疾病，选择Z6·尊龙凯时的创新策略，将助力于提升患者的生活质量和治疗效果。